ABSTRAKT

W przemyśle farmaceutycznym wykonuje się wiele badań w oparciu o analizę sitową suchej formy leku. Nowoczesne optyczno-elektroniczne metody pomiarowe dają możliwośćzastąpienia długich oraz trudnych analiz sitowych dla surowców farmaceutycznych w postaci substancji sproszkowanych. Dzięki zastosowaniu diod na podczerwień, które mają jednorodną charakterystykę natężenia strumienia promieniowania, analizator IPS firmy KAMIKA spełnia te wymagania i pozwala na pomiar zbiorów cząstek wielomadalnych nawet o bardzo dużej dyspersji. Zaprezentowano zasadę działania analizatora IPS, układy dozowania dla substancji sypkich o sklejających się i nie sklejających się ziarnach, sposób wykonania pomiaru, podstawową charakterystykę techniczną oraz sposób opracowania wyników pomiarów.Przedstawiono kolejne etapy wdrażania analizatora IPS do rutynowych badań laboratorium kontroli jakości, od weryfikacji przyrządu z wzorcami Particle Size Standards -NIST Traceable Mean Diameter oraz NIST Sand for Sieve Analysis po tworzenie kalibracji analizatora dla konkretnego surowca. Kalibracja taka pozwala w pełni symulować analizę sitową na przyrządzie IPS i przeprowadzać rutynowe oceny surowca wyłącznie w sposób elektroniczny. Otrzymuje się wówczas łatwo i szybko pełną analizę statystyczną wraz w wykresami na ekranie komputera bądź w postaci wydruków. Zaznaczono również dalsze możliwe drogi rozwoju badań przy pomocy analizatora IPS.

POBIERZ ARTYKUŁ

AUTORZY

Stanisław Kamiński, KAMIKA InstrumentsPiotr Wojtuś, Glaxosmithkline Pharmaceuticals S.A

DZIEDZINA

Farmacja

PRZYRZĄD

mini (następca IPS UA)

SŁOWA KLUCZOWE

Granulacja, IPS, Leki

ŹRÓDŁO

ARTYKUŁ

Wstęp

Obecnie bardzo popularne są optyczno-elektroniczne urządzenia laboratoryjne do pomiaru granulacji substancji. W optycznych sposobach pomiaru granulacji cząstek stosuje się następujące metody, które wykorzystują:

• dyfrakcję Fraunhofera

• pomiar w ognisku układu optycznego

• pomiar w równoległej wiązce promieniowania.

Do powyższych metod można stosować promieniowanie laserowe i podczerwone. Długość fali promieniowania z diod laserowych i emitujących bliską podczerwień są zbliżone do siebie i wynoszą od 600 do 900 nm.

Dla układów pomiarowych wykorzystujących optykę geometryczną wymagana jest jednorodność natężenia strumienia promieniowania, ponieważ to zapewnia jednorodną czułość w danym obszarze pomiarowym.

Promieniowanie z diod na podczerwień jest bardziej równomierne niż z diod laserowych. Przy podobnych gabarytach i mocy zasilania diody na podczerwień są bardziej wydajne, ponieważ emitują większą moc optyczną.

Pomiar granulacji substancji proszkowych w równoległej wiązce promieniowania daje możliwość pomiaru zbiorów cząstek wielomodalnych o bardzo dużej dyspersji.

Zasada pomiaru

Zasada działania analizatora IPS polega na pomiarze zmian strumienia promieniowania podczerwonego, który jest rozpraszany przez poruszające się w strefie pomiaru cząstki. Zmiany strumienia promieniowania po obróbce elektronicznej zamieniane są na impulsy elektryczne rejestrowane przez komputer. Po zakończeniu pomiaru danej próbki wyniki przedstawiane są za pomocą statystycznych parametrów zbioru, jak również rozkładów różnych właściwości cząstek.

Schemat systemu pomiarowego z wykorzystaniem analizatora IPS jest zamieszczony naRys. 1. Analizator składa się z czujnika pomiarowego [1] i układu pomiarowego [2], z którym zintegrowany jest elektroniczny układ automatycznego dozowania cząstek [3], zapewniający ciągłość pomiaru i kontrolę koncentracji cząstek w przestrzeni pomiarowej. Całością steruje komputer [5].

Elementem wykonawczym w układzie automatycznego dozowania jest miniaturowa sprężarka [4] o specjalnej charakterystyce dopasowanej do płynnej regulacji przepływu powietrza.

W skład układu dozowania wchodzą różnej konstrukcji dozowniki, których zadaniem jest rozdzielenie skupionej substancji na poszczególne cząstki i doprowadzenie ich do przestrzeni pomiarowej czujnika. Dozowniki przedstawione są na Rys. 2.:

• Dozownik automatyczny [6] do pomiaru sypkich substancji o niesklejających się ziarnach;

• Dozownik ultradźwiękowy [7] do pomiaru drobnych cząstek o sklejających się ziarnach.

W analizatorze wykorzystuje się transport pneumatyczny do przesypania cząstek przez czujnik pomiarowy. Przy przejściu przez czujnik każda cząstka w sposób optyczny zostaje zmierzona i przy pomocy układów elektronicznych jest zliczana, Wyniki pomiaru zapamiętane są w pamięci komputera.

Rysunek 1. Schemat systemu pomiarowego z wykorzystaniem analizatora IPS.

Rysunek 2. Dozowniki analizatora IPS.

Sposób wykonania pomiaru.

Specjalnym nabierakiem wsypuje się do górnego pojemnika dozownika odmierzoną porcję substancji sproszkowanej, która za pomocą przepływającego powietrza zostaje przetransportowana przez czujnik pomiarowy do dolnego pojemnika.

Po przesypaniu się wszystkich cząstek wynik pomiaru w postaci rozkładu wielkości cząstek odczytuje się na ekranie komputera lub na wydruku.

Charakterystyka techniczna analizatora IPS.

Wprowadzenie IPS do rutynowych badań laboratoryjnych

Wprowadzenie nowej metody do laboratorium firmy GSK wiąże ze sobą szereg istotnych elementów, które muszą być spełnione przed wykonaniem pierwszej rutynowej analizy.

Należy zdefiniować podstawowe wymagania stawiane urządzeniu.

Dla aparatu IPS z firmy KAMIKA podstawowym wymaganiem jest możliwość zastąpienia długich oraz trudnych analiz sitowych dla surowców farmaceutycznych w postaci substancji sproszkowanych.

Ustalenie wartości maksymalnej różnicy pomiędzy wynikami tradycyjnej analizy sitowej a rozkładem objętościowym (masowym) uzyskiwanym za pomocą IPS przedstawiło pewną trudność. Przyjęto maksymalną wartość różnicy pomiędzy dwoma metodami równą sumie względnych odchyleń standardowych dla sześciu niezależnych analiz sitowych i IPS na poziomie ufności 95%.

Następnym bardzo ważnym elementem jest ustalenie dokładności i precyzji pomiaru wielkości średnic cząsteczek. Uzgodniono, że wystarczającą dokładnością pomiaru wielkości średnic będzie wartość ±5 % dla zakresu od 50 do 2000 mm oraz  ±10 % dla zakresu od 5 do 50mm dla kalibracji podstawowej.

Innymi bardzo ważnymi elementami specyfikacji użytkownika są: łatwość obsługi IPS-a, przejrzyste i  łatwe oprogramowanie sterujące pracą urządzenia, możliwość wydruku danych pomiarowych.

Wszystkie wymagania stawiane przez przyszłego użytkownika  muszą być zweryfikowane na drodze doświadczalnej.

W tym celu przeprowadzono szereg eksperymentów z wzorcami Particle Size Standards -NIST Traceable Mean Diameter oraz NIST Sand for Sieve Analysis.

Badano dokładność i precyzję pomiaru średnicy dla wzorców NIST Traceable Mean Diameter o wymiarach od 5 do  1000 mm. Rezultaty uzyskane dla wszystkich wzorców spełniały postawione wymagania.

Wzorce NIST Sand for Sieve Analysis służyły do zweryfikowania podstawowego wymagania stawianemu aparatowi IPS. Wykonano po 6 analiz dla każdego wzorca, wykorzystując do tego celu dziewięć sit o wymiarach oczka od 45 do 600 mm. Obliczenia dla sit wykonano za pomocą arkusza kalkulacyjnego. Wcześniej wykonano także 6 analiz przy wykorzystaniu IPS, gdzie obliczono średni rozkład dla tych substancji wzorcowych. Porównano średnie wyniki analiz uzyskane na sitach z odpowiednimi średnimi rozkładami uzyskanymi za pomocą programu Compare.

Porównanie dwóch metod tradycyjnej analizy sitowej i IPS wypadło pomyślnie.

Do badań wykorzystano  trzy różne wzorce NIST Sand for Sieve Analysis.

Poddano także sprawdzeniu program pod względem łatwości obsługi oraz wydruk danych.

Oczywiście „łatwość obsługi” jest pojęciem względnym. Podczas prac nasunęły się dodatkowe sugestie, co do funkcjonalności programu. Wszystkie sugestie przekazano do firmy Kamika, które zostały uwzględnione w nowej wersji oprogramowania.

Aparat IPS firmy Kamika przeszedł podstawowe testy z wynikiem pozytywnym.

Po tej wstępnej ocenie tworzone są sposoby pomiaru różnych substancji przy wykorzystaniu IPS. Każda substancja farmaceutyczna ma charakterystyczny zbiór i kształt ziaren, które mogą się różnie przesypywać przez sita i mierzyć przy pomocy optyczno-elektronicznych metod i dlatego sposób pomiaru każdej substancji jest poddawany rygorystycznemu sprawdzeniu pod kątem zgodności otrzymywanych wyników z tradycyjną analizą sitową. Tak należy postąpić dla każdej substancji badanej za pomocą IPS i gdy zajdzie potrzeba to stworzyć nowe kalibracje sitowe dla różnych substancji.

Dla kilku serii (np. trzy kolejne) danego materiału wykonuje się rozszerzone analizy sitowe. Mianowicie, liczba tradycyjnych analiz jest zwiększona do sześciu dla każdej serii. Równolegle wykonuje się sześć analiz za pomocą IPS. Na podstawie takiego porównania jest wykonana nowa kalibracja aparatu IPS, która będzie specyficzna dla danego surowca. Wszystkie wyniki są poddawane obróbce statystycznej. Porównanie wyników pomiędzy IPS a sitami będzie analogiczne jak dla NIST Sand for Sieve Analysis.

Maksymalna różnica pomiędzy dwoma metodami nie może być większa niż suma poszczególnych względnych odchyleń standardowych dla sześciu niezależnych analiz sitowych i IPS na poziomie ufności 95%.

Należy zaznaczyć, że do porównania wykorzystuje się nową, zweryfikowaną kalibracją aparatu IPS dla danego materiału.

Po uzyskaniu na tym etapie zadowalających wyników dla danego surowca można wykonać szczegółowe porównania.

Wystarczy porównywać bieżące wyniki analiz uzyskiwane obydwoma metodami. Różnica pomiędzy nimi musi mieścić się w ustalonych limitach. Po spełnieniu tych wymagań (opisanych w dużym skrócie) można ocenę danego surowca przeprowadzać wyłącznie na podstawie pomiarów wykonanych IPS.

Typowy pomiar IPS będzie można w przyszłości rozszerzyć o drugi (poprzeczny) wymiar cząstek. Przy użyciu IPS pomiaru średniej wartości drugiego wymiaru cząstek już są dostępne informacyjnie, ale brakuje wzorców dla  zweryfikowania tego pomiaru i określenia średniego kształtu cząstki.

Wnioski

• Analizatora IPS można używać do pomiaru granulacji substancji sproszkowanych

• Pomiar przy pomocy IPS może stanowić źródło dodatkowych informacji, np. o kształcie cząstki, które należy wykorzystać w przyszłości

Literatura

Wszelkie prawa zastrzeżone KAMIKA 2024, Projekt strony internetowej JL

+48 (22) 666 93 32
+48 (22) 666 85 68

ul. A. Kocjana 15
01-473 Warszawa